特立氟胺 (teriflunomide)

概述

特立氟胺是用于复发型多发性硬化的口服免疫调节疾病修正治疗药物，原研商品名 Aubagio。 它是来氟米特的活性代谢产物，抑制二氢乳清酸脱氢酶，减少活化 T、B 淋巴细胞的嘧啶合成与增殖，从而减轻中枢神经系统炎症、降低复发。 美国批准用于成人复发型多发性硬化（含临床孤立综合征、复发缓解型与活动性继发进展型），未批准用于原发进展型或 18 岁以下患者；剂量为 7 mg 或 14 mg 口服每日一次。 说明书列有两项黑框警告：肝毒性（来氟米特已有致死性肝衰竭报告，治疗前查转氨酶与胆红素，之后至少每月监测 ALT 共 6 个月）与胚胎-胎儿毒性（治疗前须排除妊娠，用药及加速消除期间须有效避孕）。 常见不良反应为头痛、腹泻、恶心、脱发、ALT 升高、白细胞减少、周围神经病变与血压升高。 半衰期约 18～19 天，必要时以考来烯胺或活性炭加速消除 11 天。

作用机制

特立氟胺阻断活化 T、B 淋巴细胞合成新嘧啶所需的酶，使这些淋巴细胞难以增殖。 活化淋巴细胞减少后，炎症和对神经的免疫攻击减轻，从而减少多发性硬化复发。

特立氟胺是具有抗炎作用的免疫调节剂，抑制线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶，该酶参与嘧啶的从头合成。 其在多发性硬化中发挥疗效的确切机制尚不明确，可能与减少中枢神经系统中活化淋巴细胞的数量有关。 特立氟胺是来氟米特的活性代谢产物，两者推荐剂量可产生相近范围的血浆特立氟胺浓度。 在健康受试者中进行的全面 QT 研究未发现具有临床意义的 QT 间期延长证据。

获批适应症

• FDA：成人复发型多发性硬化（MS）的治疗，包括临床孤立综合征、复发缓解型疾病和活动性继发进展型疾病
• 欧盟：2013 年 8 月获批用于复发缓解型多发性硬化；据二手资料来源，欧盟说明书覆盖成人及 10 岁及以上儿童患者
• 美国未批准用于原发进展型 MS 或 18 岁以下患者

用法用量

7 mg 或 14 mg 口服，每日一次，可与食物同服或空腹服用。 7 mg 与 14 mg 薄膜衣片分别含特立氟胺 7 mg 和 14 mg。

剂量调整

轻度与中度肝功能不全无需调整剂量；重度肝功能不全的药代动力学尚未研究，重度肝功能不全属禁忌。 肾功能不全无需调整剂量。 妊娠期禁用；未采取有效避孕措施的育龄女性禁用；对特立氟胺或来氟米特有过敏史者禁用；禁与来氟米特合用。 怀疑药物性肝损伤时应停药并开始加速消除（考来烯胺或活性炭，共 11 天）。 服用本品时瑞舒伐他汀剂量不应超过每日 10 mg。 合并使用 CYP2C8、OAT3、BCRP、OATP1B1/B3 底物，以及 CYP1A2 底物或华法林的患者需加强监测。

不良反应

头痛 · 腹泻 · 恶心 · 脱发（头发稀疏或脱落） · ALT 升高／肝酶升高 · 肝毒性，包括严重肝损伤和致死性肝衰竭 · 胚胎-胎儿毒性／致畸性 · 白细胞减少与中性粒细胞减少，感染风险增加 · 周围神经病变（手足麻木或刺痛） · 血压升高 · 超敏反应及严重皮肤反应，包括 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症 · 呼吸系统影响（间质性肺病、新发或加重的呼吸困难） · 感觉异常、关节痛

用药监测

• 开始治疗前 6 个月内检测转氨酶与胆红素；开始治疗后至少每月监测 ALT，持续 6 个月
• 开始治疗前 6 个月内检查全血细胞计数；之后根据感染的症状和体征决定是否复查
• 治疗前用结核菌素皮肤试验或血检筛查潜伏性结核感染
• 育龄女性治疗前排除妊娠，治疗期间及加速消除期间采取有效避孕
• 开始治疗前测量血压，此后定期复查
• 确认 ALT 大于 3 倍正常上限时，考虑停药并开始加速消除；若怀疑肝损伤，每周复查肝功能直至恢复正常
• 监测周围神经病变症状，必要时评估并考虑停药
• 加速消除方案：考来烯胺 8 g 每 8 小时一次，或活性炭 50 g 每 12 小时一次，共 11 天

仿制与生物类似药格局

特立氟胺是小分子药物，其复制品为常规仿制片剂（美国为 ANDA），必须证明与原研的生物等效性，属 AB 级／治疗等效产品。 美国独占期：Aubagio 是首个以特立氟胺为活性成分的药物，获得新化学实体（NCE）独占期；赛诺菲 2017 年与约 20 家仿制药企业达成和解，允许其自 2023 年 3 月 12 日起免专利许可费在美国上市，多款仿制药于 2023 年 3 月 13 日上市；欧洲仿制药预计自 2023 年第四季度起上市。 已获 FDA 批准的仿制药企业包括 Teva、Accord、Glenmark、Alembic、Hetero、Biocon、Natco Pharma（USA）、MSN、Sola 与 Concord Biotech。 美国公开的批发采购价（WAC）区间很大（每 30 天用量 32. 40～2,058.

生产厂家

东南亚可及性

暂无分国家可及性数据。

常见问题

信息来源

1. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/202992s010lbl.pdf
2. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/202992s000lbl.pdf
3. https://www.drugs.com/availability/generic-aubagio.html
4. https://www.drugs.com/history/aubagio.html
5. https://www.drugs.com/the data-guide/teriflunomide
6. https://www.nationalmssociety.org/news-and-magazine/news/first-generic-versions-of-aubagio
7. https://www.fiercepharma.com/special-reports/top-10-drugs-losing-us-exclusivity-2023
8. https://breckenridgepharma.com/anda-approval-for-teriflunomide-tablets
9. https://www.1mg.com/drugs/denopsy-14mg-tablet-731198
10. https://www.medplusmart.com/product/denopsy-14mg-tab_deno0019
11. https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?drug%3AD10172=
12. https://www.goodrx.com/aubagio/what-is
13. https://www.keionline.org/23328
14. https://www.mssociety.org.uk/living-with-ms/treatments-and-therapies/disease-modifying-therapies/teriflunomide
15. https://www.rarediseaseadvisor.com/therapies/aubagio-teriflunomide